cours DCEM3 d hematologie de faculte PITIE SALPETRIERE
3.3.2 Leucémie myéloïde chronique
La leucémie myéloïde chronique est un syndrome myéloprolifératif chronique comportant une prolifération prédominante sur la lignée granuleuse, et qui évolue inéluctablement en leucémie aiguë.
Elle est marquée par la présence de marqueurs cytogénétique (chromosome Philadelphie) et moléculaire (réarrangement bcr-abl) caractéristiques.
La greffe de moelle allogénique a modifié le pronostic de cette maladie marquée par une évolution mortelle en 3 à 4 ans.
3.3.2.1. Physiopathologie
3.3.2.1.1. Prolifération monoclonale
La LMC est une prolifération monoclonale résultant de la transformation d’une cellule souche hématopoïétique. Le chromosome Philadelphie (Ph), marqueur de la maladie, est présent dans les cellules myéloïdes (granuleux, monocytes, érythroblastes, mégacaryocytes) et lymphoïdes B, mais pas lymphoïdes T ni NK.
L’origine clonale de la maladie a également été démontrée par les techniques basées sur l’inactivation du chromosome X chez des femmes hétérozygotes pour un marqueur donné (isoenzymes de la G6PD, polymorphisme des gènes PGK et HPRT).
3.3.2.1.2. Le chromosome Ph
Le chromosome Ph est une anomalie cytogénétique acquise, présente dans environ 95 % des cas de LMC, et correspond en fait à un chromosome 22 raccourci (22q-). Il résulte d’une translocation équilibrée, c’est-à -dire sans perte de matériel, entre les chromosomes 9 et 22 : t(9;22) (q34;q11).
Le chromosome Ph est visible dans la majorité des mitoses caryotypées, mais il persiste des cellules hématopoïétiques normales, sans translocation.
Dans environ 5 % des cas, le chromosome Ph n’est pas observé ; il existe des translocations complexes (impliquant 3 partenaires ou plus) ou cryptiques, que l’on peut mettre en évidence par les techniques d’hybridation in situ fluorescentes (FISH) avec une sonde spécifique de la t(9;22).
Le chromosome Ph est également observé au cours de leucémies aiguës lymphoblastiques (25% des LAL de l’adulte, moins de 5% des LAL de l’enfant).
Des anomalies cytogénétiques supplémentaires (duplication du chromosome Ph, isochromosome 17q, trisomie 8) sont fréquemment observées au cours de l'évolution de la maladie.
3.3.2.1.3. Biologie moléculaire
La t(9;22) réalise la juxtaposition des gènes bcr et abelson (abl).
Le point de cassure sur le chromosome 22 se produit dans le gène bcr, dans une petite région dénommée M-bcr (major breakpoint cluster region) au niveau des introns situé entre les exons b2 et b3, ou b3 et b4.
Sur le chromosome 9, la translocation se produit dans la région 5’ du gène abl, en amont du deuxième exon. Ce gène hybride est exprimé dans les cellules tumorales sous forme d’un ARN de fusion bcr-abl, comportant ou non, l’exon b3 selon le site de cassure sur bcr. Il s’ensuit la production d’une protéine de fusion d’un poids moléculaire de 210 kDa (p210). Celle-ci possède une activité tyrosine kinase anormale, pouvant phosphoryler de nombreux substrats intracellulaires.
Diverses expériences ont montré que cette protéine joue un rôle très important dans le processus de leucémogénèse.
Au cours des LAL avec chromosome Ph, il existe fréquemment un autre point de cassure sur le gène bcr (m-bcr) aboutissant à une protéine de fusion plus courte (p190), possédant un pouvoir oncogénique supérieur.
La mise en évidence du transcrit de fusion est un élément capital pour le diagnostic de LMC, ainsi que pour la surveillance des malades traités: ces techniques ont en effet une très grande sensibilité puisqu’elles sont capables de détecter une cellule leucémique parmi 105-106 cellules normales.
3.3.2.1.4. Epidémiologie
La LMC représente environ 20% de toutes les leucémies (elle est moins fréquente que les leucémies aiguës). Son incidence augmente avec l’âge : l’âge médian variant entre 30 à 60 ans.
Les radiations ionisantes ainsi que les dérivés du benzène sont des facteurs de risque connus : la LMC est inscrite au tableau des maladies professionnelles. Cependant dans la très grande majorité
des cas, on ne retrouve aucune cause évidente.
3.3.2.2. Signes cliniques
3.3.2.2.1. Circonstances de découverte
�� Souvent des signes non spécifiques, de début insidieux :
- altération de l’état général (asthénie, amaigrissement, anorexie),
- pesanteur de l’hypocondre gauche, ballonnements.
�� Dans 40% des cas, découverte fortuite à l’occasion d’un hémogramme ou d’un examen clinique systématique.
�� Rarement : à l’occasion d’une complication : crise de goutte, infarctus splénique, priapisme, thrombose veineuse, troubles visuels.
�� Exceptionnellement : au stade de transformation aiguë, la phase chronique étant passée inaperçue.
3.3.2.2.2. Examen clinique
Splénomégalie : présente dans 50% des cas, souvent volumineuse, mobile avec la respiration, occupant le quadrant abdominal supérieur gauche (elle doit être mesurée). Confirmée par échographie si elle est discrète.
Hépatomégalie : plus rare et modérée.
Pas d’adénopathies.
3.3.2.3. Signes biologiques
3.3.2.3.1. L’hémogramme
�� Les globules blancs : hyperleucocytose :
- souvent supérieure à 100 x 109/l (généralement entre 100 et 300)
- parfois modérée (inférieure à 30 x 109/) lors d’une découverte systématique
Formule : 90 à 95% d’éléments granuleux : polynucléaires neutrophiles (30 à 40%), éosinophiles (5 à 10%)
�� Myélémie :
- passage dans le sang de cellules immatures (10 Ã 15%)
- d’autant plus importante que la leucocytose est élevée
- constituée surtout de métamyélocytes et de myélocytes, de quelques promyélocytes et de rares
myéloblastes (moins de 5%)
- La morphologie de ces éléments granuleux est normale.
�� Les hématies :
Le nombre de globules rouges est généralement normal, mais il peut exister une anémie (normocytaire) modérée.
Il n'y a pas d'altération morphologique des hématies.
�� Les plaquettes :
Une thrombocytose modérée (500 à 800 x 109/l) est fréquente.
Une thrombocytose importante (> à 800 x 109/l) ou une thrombopénie sont rares.
3.3.2.3.2. Le myélogramme
Il confirme le syndrome myéloprolifératif en montrant une moelle très riche avec hyperplasie de la lignée granuleuse (90 à 95% des éléments nucléés), équilibrée (tous les stades de maturation présents).
Il existe également une hyperplasie mégacaryocytaire.
En revanche les érythroblastes sont très diminués en pourcentage (0,5%) de même que les lymphocytes (1 à 2%).
Surtout il permet la réalisation d’un caryotype.
3.3.2.3.3. La biopsie médullaire (peu d’intérêt pour le diagnostic)
Confirme le syndrome myéloprolifératif : hypercellularité par hyperplasie granuleuse et mégacaryocytaire, avec disparition des vésicules adipeuses.
Fibrose le plus souvent absente ou modérée (20 à 30% des cas).
3.3.2.3.4. Le caryotype
Il est effectué sur cellules médullaires ou éventuellement sanguines si la myélémie est importante,
car il nécessite des cellules en division (donc immatures) pour obtenir des métaphases.
Il met en évidence le chromosome Ph avec translocation standard dans la très grande majorité des cas. Dans 5% des cas, il existe une translocation variante (chromosome 22q sur un chromosome autre que le 9) ou complexe (impliquant plusieurs chromosomes), voire un caryotype normal : intérêt alors des études en FISH.
En outre il permet éventuellement de détecter des anomalies supplémentaires.
3.3.2.3.5. La biologie moléculaire
Elle peut être réalisée directement sur le sang. Elle s’effectue par PCR (Polymerase Chain Reaction) après conversion de l’ARN en ADN complémentaire par la reverse-transcriptase (d’où le nom de RTPCR).
Elle met en évidence, à partir de l’ARN des cellules tumorales, le transcrit de fusion bcr-abl : de type M b2-a2 ou b3-a2.
La majorité des formes Ph- sont bcr-abl+.
3.3.2.3.6. Les autres signes biologiques
�� Certains sont classiques mais non nécessaires au diagnostic :
- Le taux des phosphatases alcalines leucocytaires (PAL), mesuré par étude cytochimique
des polynucléaires sanguins, est effondré ;
- Il existe une augmentation du taux sanguin de la vitamine B12 ;
- Le taux de LDH est très élevé ;
- Elévation modérée du lysozyme sanguin, hyperhistaminémie ;
- L'exploration fonctionnelle des plaquettes peut montrer l'existence d'une thrombopathie acquise.
�� Par contre, intérêt de : hyperuricémie et hyperuraturie qui sont fréquentes et peuvent requérir un traitement spécifique.
3.3.2.4. Evolution
La LMC évolue naturellement en 3 phases
3.3.2.4.1. Phase chronique
La maladie est le plus souvent bénigne sur le plan clinique.
Le traitement fait régresser splénomégalie, hyperleucocytose et myélémie, ainsi que le chromosome Ph dans le sang.
Au myélogramme, l’hypercellularité diminue mais la fibrose se développe dans 30 à 40 % des cas.
Une stabilisation de durée variable est obtenue, mais il n’y a pas de rémission vraie : le chromosome Ph persiste dans la moelle, et le transcrit bcr-abl est pratiquement toujours détecté dans le sang.
Les complications sont exceptionnelles, ne survenant qu’en l’absence de traitement :
- thromboses veineuses (rate, rétine, membres inférieurs, corps caverneux avec priapisme) liées à l’hyperleucocytose et parfois à une hyperplaquettose.
- leucostase dans les fortes hyperleucocytoses : insuffisance respiratoire, signes neurologiques
- hyperuricémie avec risque de crise de goutte, de lithiase.
3.3.2.4.2. Phase d’accélération
Elle précède la transformation aiguë dans 60 à 70% des cas, et dure en moyenne 18 mois. On observe une résistance progressive au traitement.
Cliniquement: l’état général s’altère (fatigue, fièvre) et la rate augmente de volume.
Biologiquement : l’hyperleucocytose réapparaît et augmente (avec un raccourcissement du temps de doublement) avec une basophilie ; les plaquettes augmentent également ; il apparaît une anémie, et
une élévation du score des PAL. Au myélogramme il existe une augmentation de la blastose (10 à 30%) mais la maturation persiste. Le caryotype révèle souvent des anomalies additionnelles (duplication du chromosome Ph, isochromosome 17q, trisomie 8) de mauvais pronostic (signe d’évolution clonale).
La modification du traitement peut entraîner un retour à la phase chronique mais de courte durée.
3.3.2.4.3. Transformation aiguë
C’est le mode naturel de terminaison de la maladie, en moyenne au bout de 3 à 5 ans, mais avec des extrêmes allant de moins de 1 an à 10-15 ans. Elle est précédée ou non d’une phase d’accélération.
�� Signes cliniques :
Altération de l’état général, fièvre, sueurs nocturnes, hémorragies, douleurs osseuses, syndrome hémorragique.
A l'examen : splénomégalie souvent importante, hépatomégalie.
Il peut exister des foyers tumoraux blastiques extra-médullaires : vertébraux (compression médullaire), méningés, ganglionnaires, spléniques, pleuraux, cutanés. Ces foyers peuvent être isolés
et seule la ponction ou la biopsie en permettent le diagnostic. La généralisation médullaire et sanguine apparaît secondairement en quelques semaines ou mois.
�� Signes biologiques :
- NFS : le chiffre des globules blancs est variable, de même que le pourcentage des blastes sanguins ; il existe des anomalies morphologiques des polynucléaires neutrophiles. Apparition de
signes d’insuffisance médullaire : anémie, thrombopénie fréquente (thrombocytose rare)
- Augmentation des PAL
- Le myélogramme, indispensable, montre plus de 30% de blastes qu’il faut typer (cytologie, cytochimie, immunophénotypage) :
- dans 70% des cas, la TA se fait sous une forme myéloïde (LA myéloblastique,
myélomonocytaire, monocytaire) ; elle peut associer plusieurs catégories cellulaires (myéloblastes, mégacaryoblastes, érythroblastes)
- dans 25% des cas, il s’agit de leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B, exceptionnellement de la lignée T
- dans 5% des cas, il s’agit de formes indifférenciées, ou encore mixtes (myéloïde + lymphoïde).
- Le caryotype montre souvent des anomalies surajoutées au chromosome Ph.
�� Evolution : le pronostic est très mauvais : si une rémission peut être obtenue (notamment en cas de transformation lymphoïde), la maladie est chimio-résistante et la greffe de moelle allogénique n’améliore guère le pronostic
3.3.2.5. Formes cliniques
�� Formes sub-leucémiques (GB < 20 x 109/l)
�� Formes à leucocytose cyclique
�� Formes à éosinophiles, à basophiles
�� Formes avec thrombocytose : "thrombocytémie essentielle" avec chromosome Ph
�� Formes transformées d'emblée
�� Formes bcr-abl- : très rares, RT-PCR négative en raison de points de cassure différents; intérêt
du caryotype avec études en FISH
�� Leucémie myéloïde chronique à polynucléaires neutrophiles : rare, elle touche surtout le sujet âgé et elle réalise un tableau plus bénin et d’évolution plus longue. Elle est caractérisée au niveau moléculaire par un point de cassure différent (μ-bcr) entre les exons 19 et 20, et la production d’une protéine de fusion plus longue (p230).
3.3.2.6. Diagnostics différentiels
Ne se pose pas dans les hyperleucocytoses supérieures à 100 x 109/l avec myélémie (sans blastose)
et splénomégalie.
3.3.2.6.1. Hyperleucocytose + myélémie
�� Fausse polynucléose : érythroblastose et cryoglobulinémie ;
�� Polynucléose physiologique : à la naissance, au cours de la grossesse, post-effort et postprandiale.
�� Infections : bactériennes, aiguës ou chroniques, localisées (suppurations profondes ++) ou généralisées (remarque : la polynucléose peut exister en absence de fièvre; rechercher un foyer infectieux latent) ; tuberculose des organes hématopoïétiques.
�� Maladies malignes (surtout en cas de métastase médullaire) : cancers (en particulier bronchique, gastrique, pancréatique) ; lymphomes.
�� Syndromes inflammatoires : maladies systémiques (polyarthrite rhumatoïde notamment) ;
maladies métaboliques et endocriniennes (insuffisance rénale, crise de goutte, maladie de Cushing, acidose diabétique) ; nécroses tissulaires (traumatisme, brûlure, infarctus, pancréatite) ; cirrhose du foie.
�� Régénération médullaire : phase de réparation des agranulocytoses ; plus rarement après hémolyse, hémorragie.
�� Médicaments et toxiques : corticoïdes surtout, mais aussi lithium, héparine, adrénaline, oxyde de carbone, benzène, plomb, mercure
�� Tabac (cause fréquente) : polynucléose modérée, sans myélémie, régressive après plusieurs mois
d’arrêt.
3.3.2.6.2. Autres syndromes myéloprolifératifs
�� Splénomégalie myéloïde :
- souvent sujet plus âgé ;
- splénomégalie et myélémie, mais leucocytose moins importante, érythroblastose,
poïkilocytose marquée, score des PAL élevé ;
- pas de chromosome Ph, ni de réarrangement bcr-abl ;
- myélofibrose et métaplasie myéloïde de la rate.
�� Thrombocytémie essentielle (quand les plaquettes sont élevées) :
- hyperleucocytose modérée, myélémie modeste, plaquettes souvent très élevées (plus
de 1000 x 109/l) ;
- pas de chromosome Ph, ni de réarrangement bcr-abl,
- mais une LMC peut débuter par une prolifération mégacaryocytaire : intérêt de la détection du chromosome Ph
�� Maladie de Vaquez :
- hyperleucocytose et myélémie modérées, polyglobulie dominante ;
- moelle : hyperplasie globale à prédominance érythroblastique et mégacaryocytaire ;
- pas de chromosome Ph, ni de réarrangement bcr-abl ;
- mais là aussi une authentique LMC peut débuter par une prolifération
érythroblastique
3.3.2.6.3. Leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC)
�� LMMC du sujet âgé :
- classée parmi les myélodysplasies
- splénomégalie et leucocytose modérée (20 à 30 x 109/l) avec PN neutrophiles, sans basophilie, et myélémie modérée (< 10%) ; mais surtout il y a une monocytose franche (>10%); il existe souvent anémie et thrombopénie.
- myélogramme: hyperplasie granuleuse avec signes de dysmyélopoïèse, excès de cellules immatures, érythroblastose (>15%) et composante monocytaire
- lysozyme sérique très élevé
- pas de chromosomes Ph, ni de réarrangement bcr-abl
�� LMMC du jeune enfant :
- fièvre, infections récidivantes, syndrome hémorragique
- hépatosplénomégalie, adénopathies, infiltrats cutanés
- hyperleucocytose (20 à 50 x 109/l) avec polynucléose, monocytose, myélémie; anémie et thrombopénie fréquentes
- myélogramme : aspect semblable à celui de la LMC de l'adulte
- augmentation du lysozyme, de l'hémoglobine F, modification des antigènes de groupe érythrocytaire, hypergammaglobulinémie
- pas de chromosomes Ph, ni de réarrangement bcr-abl (mais il existe de rares formes de LMC Ph+ chez l’enfant)
3.3.2.6.4. Leucémies aiguës (pour les TA d’emblée)
LAL à Ph+ (très rarement LAM Ph+)
En faveur d’une LMC acutisée :
- rate volumineuse
- basophilie, myélémie
- caryotype : absence de mosaïcisme Ph+ / Ph-
- si remise en rémission: aspect de phase chronique avec persistance du chromosome Ph+ (qui disparaît dans les LA).
3.3.2.7. Traitement
3.3.2.7.1. Traitement symptomatique
Traitement prophylactique de l’hyperuricémie en début de traitement : allopurinol, hyperdiurèse,
alcalinisation des urines.
Cytaphérèse en cas de leucostase.
3.3.2.7.2. Chimiothérapie : hydroxyurée (Hydréa)
C’est un inhibiteur de synthèse de l’ADN ; il n’agit que sur les précurseurs différenciés, il est donc peu toxique.
Dose (0,5 - 2g/jr per os) adaptée à la leucocytose, puis traitement d’entretien.
C'est un traitement palliatif: il permet de normaliser la leucocytose et de faire régresser la splénomégalie; il n’entraîne pas de réponse cytogénétique médullaire ; il améliore la qualité de vie
mais ne prolonge pas la survie ni le délai de transformation aiguë.
C’est le traitement optimal chez le sujet âgé en raison de son efficacité clinique et de sa bonne tolérance.
Effets secondaires : troubles cutanéo-muqueux (sécheresse, aphtes buccaux), parfois ulcères chroniques de jambes, cytopénie, nausées.
3.3.2.7.3. Interféron alpha recombinant
Il est administré en sous-cutané (5.000.000 unités /m2 par jour).
Il permet d’obtenir une rémission clinique et hématologique (en quelques mois); dans 20 % des cas il permet même d’obtenir une rémission cytogénétique complète. Cependant une maladie résiduelle
reste presque toujours détectable en PCR.
L’interféron permet d’augmenter la survie des malades (médiane de survie : 6 ans)
Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.
Il est souvent mal toléré : syndrome pseudo-grippal, sécheresse cutanée, perte de la libido, myalgies, thrombopénie; parfois manifestations plus sévères : syndrome dépressif, insuffisance
cardiaque, insuffisance rénale, hépatotoxicité, hypothyroïdie
C'est le traitement de référence chez les sujets entre 50 et 70 ans
3.3.2.7.4. STI 571
Inhibiteur de la tyrosine kinase, ce traitement semble très prometteur et est actuellement testé chez des patients intolérants ou résistants à l'interféron.
Il agit en inhibant Abl tyrosine Kinase et entraîne la mort par apoptose de la cellule leucémique.
3.3.2.7.5. Allogreffe de moelle
C’est le seul traitement permettant d’obtenir une guérison.
Il s’effectue après conditionnement (chimiothérapie à hautes doses plus ou moins irradiation) à partir d’un donneur de la fratrie HLA-compatible ou d’un donneur volontaire non apparenté phénoidentique.
Ce traitement est grevé d’une importante mortalité (environ 30%): infections, réactions du greffon contre hôte (GVH), pneumopathies interstitielles. Il est donc réservé aux sujets de moins de 50
ans ; environ 15 à 20% des malades, voire 30 % avec les greffes non apparentées, peuvent en bénéficier.
Il doit être effectué précocement (en phase chronique)
Il permet d’obtenir des rémissions moléculaires prolongées: 50 à 70 % de survie à 10 ans avec les greffes HLA-identiques de la fratrie (40 à 60% à 5 ans en cas de greffes HLA-phéno-identiques
non relatées).
Une surveillance régulière par PCR permet de détecter une rechute précoce: une nouvelle rémission clinique peut alors être obtenue par transfusion de lymphocytes du donneur (effet antitumoral
GVL)
3.3.2.7.6. Autogreffe de cellules souches périphériques
Dans la mesure où il existe des cellules souches chromosome Ph-, celles-ci peuvent servir à reconstituer une hématopoïèse normale.
Les cellules souches d'origine médullaire sont mobilisées dans le sang après chimiothérapie et facteur de croissance (G-CSF).
Ces greffes permettent une survie prolongée, mais la majorité des patients gardent des métaphases avec chromosome Ph.
Elles sont indiquées en cas d'allogreffe impossible ou d'échec de l'interféron.
3.3.2.7.7. Traitement des TA
Chimiothérapies conventionnelles des LA.
Allogreffe de moelle parfois possible mais résultats médiocres (10% de survie à 5 ans).
Autogreffe de cellules souches (collectionnées en phase chronique) : permet d'obtenir une seconde
phase chronique, mais de courte durée.
3.3.2.8. Pour en savoir plus
�� Tanzer J, Guilhot F. Leucémie myéloïde chronique. In : L'Hématologie de Bernard Dreyfus.
Paris: Flammarion Médecine-Sciences 1992 : 619-50.
�� Guilhot F. Diagnostic et traitement des hémopathies malignes comportant un réarrangement
bcr-abl. Hématologie 1995, 2 : 133-44.
�� Sawyers CL. Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 1999, 340 : 1331-40.
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